Molekularne podłoże depresji (głównie endogennej) Jednobiegunowe zaburzenia depresyjne obejmują szeroki zakres objawów, których źródło najpewniej zdaje się mieć podłoże neurobiologiczne. Są to symptomy takie jak: zaburzenia snu i apetytu (zarówno z tendencjami do spadku, jak i do wzrostu), utrata zainteresowań, motywacji i niemożność odczuwania przyjemności, negatywne myśli, poczucie winy i bezsensu, zmęczenie, słaba koncentracja. W depresji główną rolę pełnią monoaminy: neuroprzekaźniki w obwodach neuronalnych: Noradrenalina i serotonina Ich niski poziom, a więc mniejsza siła przekazywania sygnału, może prowadzić do wystąpienia depresji. Siła przekazywanego sygnału zależy od ilości uwalnianego neuroprzekaźnika, a także od tego jak długo pozostaje on w szczelinie synaptycznej. Obydwa te parametry są regulowane przez dwa rodzaje cząsteczek na powierzchni błony neuronu presynaptycznego: autoreceptory i białka transportowe wychwytu zwrotnego. Związanie cząsteczki neuroprzekaźnika z autoreceptorem w obrębie synapsy wymusza zredukowanie ilości uwalnianego neuroprzekaźnika. Białka transportowe wychwytu zwrotnego pompują znajdujące się już w synapsie cząsteczki przekaźnika z powrotem do neuronu presynaptycznego. (miejsce działania leków SSRI/SNRI) Enzym monoaminooksydaza rozkłada monoaminy wewnątrz komórki zmniejszając pulę cząsteczek gotowych do uwolnienia. (miejsce działania leków: inhibitory MAO) W depresji występuje kompensacyjne zwiększenie liczby receptorów, aby te mogły wyłapać każdy możliwy sygnał. Dlatego badania post mortem samobójców ujawniają zwiększoną ilość receptorów noradrenergicznych/serotoninergicznych (5HT-2). 3. Zaburzenia hormonalne w depresji Najmocniejsze dowody wiążą depresję z rozregulowaniem neuroendokrynalnej osi regulacyjnej podwzgórze-przysadka-nadnercza, układu, który zawiaduje odpowiedzią organizmu na stres. W chwili, gdy zostanie zarejestrowane zagrożenie o fizycznym, bądź psychologicznym charakterze, podwzgórze zwiększa produkcję hormonu uwalniającego hormon kortykotropowy, który powoduje wydzielanie ACTH z przysadki. Ten z kolei stymuluje nadnercza do uwolnienia kortyzolu. Wszystkie te zmiany przygotowują mechanizm do walki lub ucieczki. Przewlekłe pobudzenie osi HPA prowadzi do depresji. Trauma we wczesnym okresie życia powoduje trwałą hiperaktywność osi HPA, powracającą zawsze w przypadku przerwania terapii… 4. Genetyka populacyjna i dziedziczność depresji Największy wskaźnik dużych zaburzeń depresyjnych jest notowany pomiędzy 25 a 44 rokiem życia. Szacuje się, że ryzyko depresji występuje u: - 10-25% w przypadku kobiet - 5-12% w przypadku mężczyzn 50 do 60% osób, które przeżyły jeden epizod depresyjny może spodziewać się drugiego. Osoby po dwóch epizodach depresyjnych mają 70% szans na trzeci. W przypadku przeżycia trzech nawrotów ryzyko wystąpienia kolejnego wynosi 90% Szacuje się, ze do 2020 roku przedwczesna śmierć, będąca rezultatem depresji będzie najczęstszą przyczyną zgonu. Wyniki badań bliźniąt sugerują, że dziedziczność waha się pomiędzy 0,36 a 0,7. Jeśli depresja wystąpiła u krewnego pierwszego stopnia, to ryzyko zachorowania jest od dwóch do czterech razy większe, niż populacyjne. 5. Neurobiologia molekularna Rozpoczyna się wraz z ideą: zaburzenia depresyjne stanowią rodzinę powiązanych, ale różnorodnych etiologicznie stanów. Różne słabe punkty w mózgu mogą predysponować do wywołania tych zaburzeń. Sedno patofizjologii depresji związane z traumatycznymi wydarzeniami w dzieciństwie jest inne niż w depresji, która jest nie powiązanym z urazem zaburzeniem. Otóż patofizjologia depresji po przeżytej traumie jest powiązana z osią HPA, a to z kolei to charakteryzuje się etiologią molekularną. Tak więc rozregulowanie mechanizmu przekazywania sygnału to tylko jedna stroną przyczyny. Analizując problem bardziej wnikliwie jest to rezultatem innych procesów, takich jak działanie reaktywnych cząstek tlenu, lub imprinting genomowy. 6.Rola stresu Zarówno wczesny uraz jak i późniejszy stres znacząco przyczynia się do możliwości wystąpienia epizodu depresyjnego Oddziaływanie wzajemne genetyki i środowiska jest wysoce złożone i badania w tym obszarze są dopiero w początkowym etapie. 7.Genetyczna podatność na depresję związana jest z następującymi genami: MDD1 (12q22-q23.2) MDD2 (15q25.3-q26.2) FKBP5 (6p21.3-21.2) regulacja hormonalna w stresie, ryzyko nawrotów TPH2 (12q21.1) ograniczenie tempa syntezy serotoniny HTR2A (13q14-q21) koduje receptor typu 2A serotoniny, przyczyna różnic w skuteczności leków antydepresyjnych między ludźmi rasy czarnej i białej Region 11q21-q22 wydaje się być miejscem położenia genów warunkujących ostre zaburzenia psychiczne. Inne geny związane z depresją (badania w toku): MTHFR (1p36) CREB1 (2q34) CHRM2 (7q35) DYT1 (9q34) DRD4 (11p15) TPH1 (11p15) SLC6A4 (17q) BCR (21q11) Itd…. Depresja wyraźnie nie posiada jednej przyczyny, lecz jest skutkiem wypadkowej przyczyn, które obejmują: predyspozycje genetyczne, wraz ze stresem (wczesnym i późnym, przyczyniające się do szerokich zmian funkcjonowania układu endokrynnego, oraz zaburzenie biochemicznej równowagi w mózgu. Dlatego różnorodna natura stanu musi zostać uwzględniona w każdym poszukiwaniu podłoża biologicznego. W rzeczywistości większość badań dokonywanych jest na niesklasyfikowanej grupie osób cierpiących na depresję i grupie kontrolnej dla porównania. Jednakże, to może przyczynić się do powstania błędu typu II, ponieważ konkretne biologiczne odkrycie może być odpowiednie tylko dla podzespołu pacjentów z depresją. Również niska aktywność PKA (kinaza białkowa A), jest charakterystyczna tylko jednego podzespołu pacjentów z depresją. Również wyniki sekcji zwłok wskazują, że zredukowana działalność PKA może zostać związana z śmiercią przez samobójstwo. PKA odgrywa rolę w kaskadzie przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego. Receptory powierzchni komórki, takie jak receptory noradrenaliny ß, są połączone z białkiem stymulującym G (Gs). Gdy neurotransmiter dociera do receptora aktywuje ono cyklazę adenylanową katalizując utworzenie cAMP z ATP. (Czasem cykliczne AMP jest katalizowane do AMP przy udziale fosfodiesterazy co mogłoby inaktywować sygnał). cAMP przyłącza się do podjednostki regulacyjnej (R) kinazy białkowej A (PKA) skutkując zmianami konformacyjnymi i odsłonięciem dostępu do dwóch podjednostek katalitycznych (C). Są one zdolne do fosforylacji seryny i treoniny wskazanego polipeptydu. Jednym z takich białek jest biało CREB (cyclic AMP response element binding protein), czynnik transkrypcyjny. CREB-P jest w stanie przechodzić przez błonę jądrową i dalszego przyłączenia się do promotora genu CRE aktywując jego ekspresję (co skutkuje regulowaniem odpowiedzi na stres poprzez BNDF [ brain derieved neurotrophic factor], jego receptory trk-b i receptory glukokortykoidów (GR). GR ponadto jest czynnikiem transkrypcyjnym dla kolejnych genów, w szczególności tych odpowiedzialnych za inhibicję efektu kortykotropowego, a więc „wyciszenie” osi HPA). Analogiczna droga zachodzi w przypadku receptorów typu A2 5-HT serotoniny. Receptor jest połączony z białkiem Gq, które po przyłączeniu neurotransmitera aktywuje fosfolipazę C katalizującą konwersję fosfatydyloinozytolu do diacyloglicerolu i trifosforanu inozytolu. Ten ostatni stymuluje uwalnianie kationów wapnia z cystern wewnątrzkomórkowych. Z kolei diacyloglicerol łączy się z kinazą białkową C w rezultacie skutkując fosforylacją odpowiednich białek: zarówno CREB jak i PKA. Fosforylacja PKA ma na celu regulowanie aktywności enzymu. Ufosforylowane substraty są później defosforylowane przez fosfatazę białkową 2A. Po defosforylacji CREB wraca do cytozolu. Inny sposób regulacji działania PKA zachodzi poprzez inhibitor kinazy białkowej (PKI). (W przypadku fibroblastów jego izoforma). Zarówno PKA, jak i PKC mogą ulec przyłączeniu glutationu, co zapobiega ich degradacji. Ich aktywność bywa także regulowana przez fosfafosfoinozytylozależną kinazę 1 (PDK1). Jak widać układ serotoninergiczny i noradrenergiczny są ze sobą bardzo ściśle powiązane. 9. Rola ROS (Reactive Oxygen Species) Chociaż dowody na zmniejszenie aktywności PKA są jasne, to proces prowadzący do indukowania tego efektu jest nieznany. Możliwe, że zachodzi to przy udziale reaktywnych cząstek tlenu (na przykład tych powstających przy działaniu pirogennych cytokin), które zmieniają potencjał oksydo-redukcyjny - choć przecież kinaza jest chroniona przed nimi przyłączeniem glutationu. 10. Rola imprintingu genomowego DNA jest zasocjowany z białkami histonowymi, które determinują ekspresję genów. Modyfikacje tych białek, takie jak fosforylacja, acetylacja, metylacja, ubikwitynacja i rybozylacja mogą na nie wpływać. Wybiórcza metylacja pewnych sekwencji DNA, takich jak promotory, przy udziale metylotransferazy również ma wpływ na ekspresję. Z występowaniem tego, potencjalnie odwracalnego zjawiska, mają związek czynniki środowiskowe.